HIV PATOGENESI DELL’AIDS

Descrizione

Casa Editrice Piccin Presentazione dell’edizione italiana L’epidemia da HIV è stata l’ultima vera pandemia del XX secolo e, purtroppo, rimane anche la prima vera pandemia del XXI secolo. Infatti, anche se per motivi extra-scientifici l’AIDS è passato di moda, è indispensabile ricordare che gli ultimi dati del WHO indicano come la prevalenza d’infezione da HIV nel mondo superi i 40 milioni, che quasi 5 milioni di uomini muoiano ogni anno di AIDS, che si verifichino circa 15.000 casi d’infezione al giorno, che vi siano oltre 15 milioni di orfani di almeno un genitore a causa dell’AIDS e, infine, che l’incidenza d’infezione con HIV è in rapida, vertiginosa crescita anche in molti paesi occidentali. L’AIDS non è più di moda perché si è diffusa l’erronea, fallace credenza che questa sia una malattia ormai facilmente curabile. Se da un lato ciò riflette gli straordinari risultati raggiunti grazie alla ricerca farmacologica, dall’altro questa affermazione trascura la realtà dei fatti: la malattia è trattabile, non è curabile. Inoltre, i farmaci sono gravati da importanti effetti collaterali. In definitiva: di AIDS si continua a morire. La scarsa attenzione oggi riservata al problema AIDS oltre che del tutto sbagliata è, in un certo senso, assai neo-colonialista quando si pensi che la stragrande maggioranza dei pazienti vive in zone del pianeta dove l’accesso ai farmaci è minimo. Anche se volessimo ignorare i 12 milioni di orfani che l’AIDS ha provocato a tutt’oggi nella sola Africa, non possiamo evitare di preoccuparci al pensiero che molti di essi andranno necessariamente ad alimentare le ondate migratorie verso i paesi europei, che già vivono una situazione di emergenza sociale per quel che riguarda l’immigrazione proveniente dal sud del mondo. Dal punto di vista sociale, scientifico, clinico la pandemia di AIDS è un ciclone del quale solo oggi, dopo quasi 30 dalla descrizione dei primi casi, cominciamo a capire gli effetti. L’AIDS ha rivoluzionato il rapporto medico/paziente trasformando il paziente da soggetto passivo, a partner attivo ed informato del processo diagnostico e terapeutico. L’AIDS ha politicizzato la malattia, stimolando la creazione di potenti lobbies formate da pazienti e familiari di pazienti. La pandemia di AIDS ha anche dato visibilità alla comunità omosessuale, che ha saputo elaborare i tremendi lutti che l’hanno colpita per rivendicare una sua piena dignità. L’AIDS ha creato la figura dello scienziato super-star: alla fine degli anni ’90 l’organizzazione dei grossi congressi si preoccupava di fornire, in modo discreto, guardie del corpo a protezione dei ricercatori più visibili nel campo. La virologia e l’immunologia sono state profondamente trasformate dalla emergenza AIDS: ci è stato possibile capire la complessità della struttura genetica e del comportamento dei retrovirus, e abbiamo notevolmente migliorato la comprensione di numerosi processi immunologici quali, per esempio, quelli inerenti alla funzione timica e alla biologia dei networks citochinico e chemochinico. Ciò deve essere sottolineato con forza, in tempi nei quali il finanziamento per la ricerca in questo settore continua a diminuire: le conoscenze acquisite grazie allo studio del virus HIV, e dei suoi rapporti con l’ospite, hanno avuto importantissime ricadute biologiche e cliniche in campi, quali per esempio la trapiantologia e l’oncologia, apparentemente lontanissimi da quello infettivologico. L’epidemia di AIDS, infine, ha avuto un impatto sulla produzione artistica simile a quello che la tubercolosi ebbe nella seconda metà del XIX secolo: basti pensare a opere come “Angels in America”, a film come “Philadelphia” o “And the band played on” o a musical come “Rent” (la cui protagonista, ammalata di AIDS, non a caso si chiama Mimì), che nel tema finale apertamente rieccheggia la chiusura della “Boheme”. A che punto siamo rispetto ad una cura o ad un vaccino? La ingiustamente svillaneggiata industria farmaceutica (la cosiddetta “Big Pharma”) ha compiuto sforzi straordinari, impiegando immense risorse finanziarie ed umane, che hanno permesso di sviluppare almeno quattro diverse classi di farmaci nel giro di pochi anni (inibitori della trascrittasi, della polimerasi, dell’integrasi e dell’entry). A fronte di ciò appaiono non giustificate le prese di posizione da parte di alcune delle associazioni di pazienti che accusano la Big Pharma di insensibilità. Per quanto concerne lo sviluppo di un vaccino, nulla è purtroppo all’orizzonte. Appare poco probabile che a breve-medio termine l’infezione da HIV possa essere prevenuta con questo tipo di modalità e ciò in conseguenza di alcuni problemi tuttora irrisolti: incertezza rispetto a quali siano i correlati di protezione, assenza di un vero modello animale, mancanza di concordanza su quale costrutto vaccinale utilizzare. Molti, ottimi libri si occupano degli aspetti virologici, immunologici, medici o sociali dell’AIDS, il libro di Jay Levy è il solo ad offrire una visione completa e competente su tutti questi aspetti. Jay Levy lavora alla University of California in San Francisco (UCSF) dai primi anni ’70 e si trovò pertanto all’improvviso nell’occhio del ciclone quando la comunità gay di San Francisco fu investita dal disastro AIDS. Nel 1981, studente al primo anno di corso di laurea in medicina, Jay, ospite dei miei genitori, mi descrisse uno strano cluster di decessi che si erano verificati nel giro di poche settimane tra gli omosessuali della sua città. Già allora Jay sospettava un’etiologia infettiva, ed infatti il suo laboratorio fu uno dei tre che riuscì nell’impresa di isolare quello che chiamarono ARV (AIDS associated retrovirus) dal sangue di pazienti affetti da AIDS. Jay è dunque uno dei veri pionieri nel campo, ed il suo libro è considerato la summa dello stato dell’arte per ciò che concerne la patogenesi e la clinica dell’infezione con il virus HIV. La richiesta di Jay, al quale sia io che Giuliano siamo legati da vecchi vincoli di familiarità (e da comuni esperienze sul campo in Nord Uganda dove avevamo amici in comune: straordinari medici che hanno pagato con la vita la lotta contro l’HIV/AIDS), di curarne la traduzione italiana ci ha dunque onorato ma anche un poco intimorito. Le perplessità sono state superate quando abbiamo capito che sarebbe stato possibile condividere questo progetto con una serie di colleghi che rappresentano, a nostro giudizio, alcune delle più brillanti, giovani personalità nel panorama infettivologico ed immunologico nazionale. Ciascuno di questi colleghi ha tradotto un capitolo del libro, ciascuno di essi ha collaborato con noi con scrupolo e passione ed a tutti loro, oltreché alla preziosa Dottoressa Lia Campolo, redattrice dell’opera, vanno i nostri ringraziamenti. Il libro è aggiornatissimo (soprattutto interessanti sono, a nostro parere, i riferimenti a dati non ancora pubblicati e i frequenti rimandi alle revisioni della letteratura sui diversi temi discussi) e questo, in un campo come quello della ricerca sull’HIV, che è in continua e tumultuosa evoluzione, è un indubbio pregio. Anche durante le fasi finali della traduzione (letteralmente fino all’ultimo giorno) Jay ci ha tempestato di e-mails che chi chiedevano di aggiornare alcune porzioni del libro, e di rimpolpare la già più che corposa (quasi 5000 voci) bibliografia. Il risultato è ora nelle vostre mani: la traduzione italiana della terza edizione di questo libro esce in simultanea con quella cinese, francese, spagnola e portoghese, siamo dunque ancora più felici di essere stati coinvolti in un’operazione di grande respiro, ci auguriamo che possiate apprezzare lo sforzo. Noi, da parte nostra, ci siamo divertiti e abbiamo appreso molte nozioni che, pur lavorando nel campo da più di 15 anni, ci erano sconosciute. Mario (mago) Clerici Indice generale Introduzione xv 1 Scoperta, struttura, eterogeneità ed origine di HIV 1 I. Scoperta dei virus dell’AIDS 2 II. Il virione HIV 8 III. Eterogeneità virale 12 IV. Origine di HIV 20 2 Caratteristiche della trasmissione dell’HIV 27 I. HIV nel sangue 28 II. HIV nei liquidi genitali 32 III. L’HIV in latte, saliva ed altri fluidi corporei 37 IV. Trasmissione dell’HIV dal sangue ed emoderivati 39 V. Trasmissione sessuale dell’HIV 40 VI. Trasmissione verticale dell’HIV 49 3 Replicazione di HIV: legame con la cellula e penetrazione 55 I. Il recettore CD4 55 II. Fasi successive al legame con il recettore durante il processo di ingresso del virus nelle cellule CD4+ 57 III. Fusione tra il virus e la cellula CD4+ 66 IV. Altre potenziali interazioni tra HIV e la superficie cellulare durante l’ingresso del virus nelle cellule CD4+ 67 V. Inibizione dell’espressione della proteina CD4 68 VI. L’infezione di cellule mancanti del CD4 69 VII. Altre possibili interazioni tra HIV e la superficie cellulare 70 VIII. Altri possibili meccanismi coinvolti nell’ingresso di HIV nella cellula ospite 72 IX. Trasferimento di HIV da una cellula ad un’altra 73 X. Riassunto dei passaggi che consentono l’ingresso di HIV nella cellula ospite 75 4 Infezione acuta da HIV e cellule bersaglio dell’infezione da HIV 79 I. Infezione acuta da HIV 79 II. Cellule e tessuti infettati da HIV 87 III. Interazione tra isolati di HIV e diversi bersagli cellulari 99 IV. Sovrainfezione 102 V. Ricombinazione 105 5 Controllo intracellulare e replicazione di HIV 109 I. Eventi intracellulari precoci nell’infezione da HIV 109 II. Resistenza naturale della cellula alla replicazione dell’HIV 117 III. Interazione fra citochine e proteine virali con i fattori cellulari 122 IV. Infezione virale delle cellule quiescenti 123 V. Latenza 127 6 Le proprietà citopatiche di HIV 133 I. Induzione della fusione cellulo-cellulare da parte del virus HIV 134 II. Accumulo extracromosomico di DNA virale e morte cellulare 136 III. Tossicità cellulare diretta dell’HIV e proteine virali 137 IV. L’apoptosi 138 V. L’attivazione cellulare 146 VI. Il ruolo dei superantigeni 147 7 Proteine virali che determinano le caratteristiche biologiche di HIV 149 I. Regione dell’involucro (envelope) e tropismo cellulare 149 II. Influenza delle proteine accessorie sulla replicazione virale 153 III. Regione dell’envelope e citopatogenicità, modulazione delle proteine CD4 e neutralizzazione del CD4 solubile 162 IV. Conclusioni 163 8 Ruolo di HIV su tessuti e apparati dell’ospite 165 I. Sistema ematopoietico 165 II. Induzione delle citochine e loro effetto sulle funzioni immunitarie e sulla replicazione virale 180 III. Sistema nervoso centrale 183 IV. Sistema gastrointestinale 199 V. Nefropatia HIV-associata 204 VI. Cuore 205 VII. Altri sistemi 206 9 La risposta immunitaria innata durante l’infezione da HIV 209 I. Introduzione 209 II. Caratteristiche dell’immunità innata 210 III. Le cellule dendritiche 213 IV Altri compartimenti cellulari dell’immunità innata 225 V. Fattori solubili nell’immunità innata 231 VI. Conclusioni 233 10 Risposte immunitarie umorali nell’infezione da HIV 237 I. Identificazione di anticorpi anti-HIV 237 II. Anticorpi neutralizzanti 238 III. Anticorpi che favoriscono l’infezione 248 IV. Citotossicità Cellulare Anticorpo-Dipendente (ADCC) e Citotossicità Anticorpo-Dipendente (ADC) 252 V. Anticorpi antivirali che fissano il complemento 253 VI. Autoimmunità 254 11 Risposte immunitarie T-mediate nell’infezione da HIV 259 I. Introduzione 259 II. Attività dei linfociti T anti-HIV 259 III. Sindrome da linfocitosi infiltrante diffusa 279 IV. Risposte non-citotossiche anti-HIV delle cellule CD8+ 279 V. Cellule T regolatorie 289 12 Infezione da HIV ed insorgenza di tumori 293 I. Introduzione 293 II. Sarcoma di Kaposi 295 III. Linfomi a cellule B 304 IV. Carcinoma anale 310 V. Carcinoma della cervice uterina 312 VI. Riassunto 315 13 Caratteristiche generali della patogenesi di HIV: prognosi per una sopravvivenza a lungo termine 317 I. Cofattori dell’infezione da HIV e della progressione della malattia 317 II. Caratteristiche della patogenesi dell’infezione da HIV 324 III. Prognosi 331 IV. Outcomes clinici 339 V. Fattori coinvolti nella sopravvivenza a lungo termine 342 VI. Differenze nel decorso dell’infezione da SIV 345 VII. Individui sieronegativi esposti ad alto rischio di infezione 346 VIII. Ceppi virali coinvolti nella trasmissione e nell’infezione 349 IX. Correlazione tra eterogeneità di HIV e patogenesi in tessuti specifici 353 X. Conclusioni: caratteristiche virali ed immunologiche della patogenesi dell’infezione da HIV 357 14 Terapie antivirali 363 I. Introduzione 363 II. Terapia antiretrovirale 364 III. Resistenza ai farmaci 377 IV. Reservoires cellulari di HIV in caso di terapia antivirale 379 V. Tossicità farmacologica 381 VI. Effetti della terapia antiretrovirale sul sistema immunitario 383 VII. Immunoterapie 385 VIII. Ripristino del sistema immunitario 388 IX. Immunizzazione post-infezione 390 X. Immunoterapia passiva e impiego di anticorpi 391 XI. Interruzioni strutturate di terapia 391 XII. Riassunto 394 15 Lo sviluppo del vaccino 397 I. Introduzione 397 II. Premesse 398 III. Caratteristiche ideali di un vaccino efficace 400 IV. Virus inattivati ed attenuati 401 V. Vaccini a proteine purificate: gp120 dell’envelope o Tat, soli o in associazione con vettori di espressione 405 VI. Il core virale quale vaccino 411 VII. Immunizzazione con DNA virale 412 VIII. Altre strategie vaccinali 415 IX. Stimolazione dell’immunità mucosale 416 X. Gli adiuvanti 418 XI. Rischi potenziali associati alla vaccinazione 421 XII. Protocolli di vaccinazione nell’uomo 422 XIII. Altri approcci alla prevenzione dell’infezione da HIV 424 XIV. Riepilogo e conclusioni 425 Conclusioni 429 Appendice I Revisione del 1993 della classificazione dell’infezione da HIV e nuova definizione di caso di AIDS per adolescenti e adulti 433 Appendice II Categorie cliniche 435 Appendice III Condizioni cliniche incluse nella definizione di caso di AIDS 437 Appendice IV Altre definizioni nell’infezione da HIV: categorie dei linfociti-T CD4 439 Appendice V Relazione tra la conta delle cellule CD4+ e il rischio di sviluppo di infezioni opportunistiche e cancro 441 Bibliografia 443 Indice analitico 631